Células-tronco para ELA

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ou ELA) é uma doença neurodegenativa que afeta cerca de 1 em cada 30.000 pessoas. Os sintomas não acontecem de uma hora para outra, mas vão aparecendo devagar, por isso a ELA é também classificada como uma doença do desenvolvimento.

Nos EUA, a doença ficou conhecida devido a um famoso jogador de beisebol durante as décadas de 1920 e 1930.A população americana acompanhou o drama de Lou Gehrig, que deixou de jogar e veio a falecer poucos anos após o surgimento dos primeiros sintomas da doença. Sinais precoces de ELA incluem a perda da força muscular e a degeneração dos neurônios motores (responsáveis pelo movimento), levando a paralisia, inclusive do sistema respiratório. Outro famoso portador de ELA, talvez mais conhecido no Brasil, é o físico Stephen Hawking.ELA é uma doença misteriosa.

Até hoje não se sabe exatamente como ela começa. Cerca de 90% dos casos são esporádicos, ou seja, acontecem sem que o paciente tenha um precedente familiar. Em apenas 20% dos 10% restantes, conseguiu-se demonstrar que a doença era causada por uma mutação no gene chamado SOD1 em todas as células do indivíduo, inclusive nos neurônios.

Infelizmente, a identificação do gene não trouxe uma clara demonstração de como ele poderia causar a doença, mas permitiu criar modelos animais carregando o gene mutado, com sintomas semelhantes a ELA em humanos. Nesses animais, pode-se observar que os neurônios motores estariam sofrendo, pois apresentavam um acúmulo de agregados protéicos e seriam mais sensíveis a indutores de morte celular.

Cogitou-se então que a mutação do SOD1 nos neurônios motores poderia causar esses problemas.A idéia não durou por muito tempo. Misturando células-tronco embrionárias de camundongos carregando o SOD1 mutado com células normais, um grupo de pesquisadores da Universidade da Califórnia, em San Diego criou animais quiméricos (Clement e colegas, “Science”, 2003). Nessas quimeras, o sistema nervoso seria como um lençol de retalhos, com diversas células mutantes lado a lado com células normais.Pode-se observar que neurônios motores carregando o gene SOD1 mutante, mas acompanhados de outras células normais, não apresentavam os característicos agregados protéicos, típicos de animais doentes. Melhor ainda, bastava apenas uma pequena percentagem de células não neurais para que os neurônios com o gene mutado sobrevivessem como se fossem normais.

Conclusão: a presença de células saudáveis aumentava a sobrevivência dos neurônios mutantes. Isso é conhecido como condição não-autônoma, uma vez que o efeito da mutação nos neurônios não ocorre de forma intrínseca.Mas que células seriam essas e como isso acontece? Ao contrário do que possa parecer, o cérebro não é formado somente por neurônios. Existe uma série de outras células, em número muito maior do que os neurônios, convivendo lado a lado com eles.

Por exemplo, os oligodendrócitos que auxiliam na produção de mielina (camada lipídica que funciona como isolante durante o impulso elétrico em certos neurônios) ou os astrócitos, que atuam como suporte e na nutrição dos neurônios, embora outras funções ainda não são totalmente conhecidas.Recentemente, um trabalho publicado na revista “Nature Neuroscience” (Di Giorgio e colegas, 2007) contribuiu para elucidar esse mistério. A estratégia do grupo foi simples; usando células-tronco embrionárias de camundongos normais ou portadoras do gene SOD1 mutante, o grupo conseguiu derivar neurônios motores. Em seguida, esses neurônios motores foram colocados em contato com diversos outros tipos de células, purificadas, encontradas no sistema nervoso.

A vantagem desse modelo é que pode-se estudar o efeito de cada tipo celular isolado na sobrevivência dos neurônios motores.Quando neurônios motores normais foram colocados na presença de astrócitos normais, nada aconteceu. Mas, na presença de astrócitos carregando o gene SOD1 mutado, os neurônios normais passaram a ficar doentes, ou seja, apresentavam os agregados protéicos característicos de ELA e morriam depois de um tempo.

A recíproca também foi testada; neurônios doentes cultivados juntamente com astrócitos normais não desenvolveram.Tudo indica que os astrócitos são as células responsáveis pela morte dos neurônios motores em ELA, confirmando o componente não-autônomo da doença, sugerido inicialmente pelo experimento das quimeras. Em paralelo, um outro grupo de pesquisa americano (Nagai e colegas, “Nature Neuroscience”, 2007) juntou evidências que os astrócitos mutantes estariam liberando no meio algum fator solúvel que estaria induzindo a neurodegeneração.

O modelo de células-tronco para ELA proposto por Di Giorgio não me parece muito robusto (as variações experimentais ainda são bem grandes e, em alguns experimentos, os resultados apresentados não são lá muito convincentes aos olhos de quem trabalha com esse modelo celular). Mas este parece ser o primeiro passo para um modelo semelhante usando células-tronco embrionárias humanas.

Com o modelo funcionando, pode-se tentar descobrir qual seria esse fator misterioso eliminado pelos astrócitos mutantes ou utilizar o modelo para uma triagem de drogas que anulariam o efeito tóxico que causa a morte dos neurônios motores.O trabalho com ELA mostrou como dois tipos de estratégias usando células-tronco embrionárias podem trazer novas informações na luta contra uma doença devastadora: a criação de animais quiméricos e a geração de neurônios motores.

Além disso, fica claro que, para ELA, um eventual transplante de neurônios motores derivados de células-tronco não deverá funcionar, uma vez que eles também serão alvo dos astrócitos mutantes encontrados no paciente. Outras alternativas, como o transplante de astrócitos normais ou mesmo da substância protetora purificada de astrócitos normais, podem agora ser testadas em modelos animais.